Cientistas avançam na reestruturação física de cérebros vivos

O cérebro humano abriga cerca de 86 bilhões de neurônios, interligados em uma vasta rede de centenas de trilhões de conexões. Essas junções, unidas por estruturas chamadas sinapses, formam os circuitos responsáveis por absolutamente tudo o que sentimos, percebemos e fazemos. Elas mudam constantemente conforme crescemos, aprendemos, criamos memórias e desenvolvemos hábitos.

Os neurocientistas há muito tentam invadir esses circuitos para compreender o funcionamento cerebral. Há apenas 20 anos, desenvolveram a optogenética, técnica que ofereceu alguns dos primeiros vislumbres desses circuitos em ação ao utilizar luz para ligar e desligar células, incluindo as cerebrais.

O trabalho rendeu a três cientistas o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2026. Se as vias cerebrais fossem rodovias, a optogenética equivaleria a “controlar o volume de tráfego em uma rede rodoviária que já está construída”, afirma Sangkyu Lee, neurobiologista do Instituto de Ciência Básica na Coreia do Sul.

No entanto, seria ainda melhor “mudar a estrutura da própria ‘estrada’”, diz Lee, editando de fato as conexões do cérebro. Mais recentemente, os cientistas descobriram como adicionar novas conexões e excluir as já existentes, utilizando essas técnicas para alterar o comportamento de animais e até mesmo implantar memórias. No final das contas, essas ferramentas podem gerar descobertas sobre o cérebro e, potencialmente, tratamentos para condições psiquiátricas como transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC).

“A ideia de que, ao manipular a atividade cerebral, você poderia, em princípio, tornar alguém feliz ou triste, ou com sede ou fome, é incrível quando você pensa nas ramificações”, destaca Don Arnold, neurobiologista da Universidade do Sul da Califórnia.

Criando conexões

Kafui Dzirasa, psiquiatra da Universidade Duke, deparou-se com a “engenharia sináptica” por acaso. Ele tentava desenvolver tratamentos para condições psiquiátricas utilizando interfaces cérebro-máquina para alterar a atividade neural. Eletrodos captavam a atividade em uma região do cérebro e faziam um computador estimular outra, essencialmente “conectando” as duas áreas. Contudo, como potencial tratamento para doenças mentais, isso era impraticável. Dzirasa passou então a ponderar outras maneiras de conectar duas regiões cerebrais distintas.

“Percebemos que é isso que uma sinapse faz, então pensamos: ‘Por que simplesmente não criamos uma sinapse?’” relata ele.

Os neurobiologistas já haviam desenvolvido uma forma de fazer isso em uma criatura com um cérebro muito simples: o verme nematódeo Caenorhabditis elegans. Ele possui apenas cerca de 300 neurônios, o que o torna ideal para estudos neurocientíficos. Em 2014, Ithai Rabinowitch, neurobiologista da Universidade Hebraica de Jerusalém, e seus colegas alteraram com sucesso o comportamento dos vermes ao reescrever seus circuitos neurais.

A equipe realizou o feito criando um tipo de sinapse que transfere partículas carregadas eletricamente entre duas células por meio de canais proteicos especiais. Essas proteínas são formadas por genes inseridos no DNA das células utilizando um vírus programado especificamente para isso. A equipe de Rabinowitch inseriu proteínas sinápticas de camundongos nos vermes, gerando conexões artificiais que não interferiram nas sinapses já existentes dos animais. Os pesquisadores conseguiram modificar um circuito que controlava o olfato dos vermes, fazendo com que evitassem um odor que antes achavam atraente.

Desde então, essa técnica tem sido aplicada para estudar circuitos neurais envolvidos em diversas funções, desde a defecação até o aprendizado. Em um exemplo marcante, outro grupo de pesquisadores utilizou o método para reescrever uma memória. Primeiramente, treinaram vermes para preferirem uma temperatura específica. Em seguida, contornaram a memória com uma sinapse elétrica, fazendo com que os vermes se movessem em direção a temperaturas mais altas. “É como um experimento de origem, onde você planta uma memória criando uma conexão artificial”, aponta o autor sênior do estudo, Daniel Colón-Ramos, biólogo celular da Escola de Medicina de Yale.

Será que essa abordagem funcionaria em cérebros de mamíferos, que são mais complexos? À medida que os cérebros crescem e se tornam mais complexos, o risco de conexões indesejadas aumenta, sendo mais difícil evitá-las — e elas podem causar estragos, possivelmente levando à morte. “Você precisa alcançar muito mais controle e precisão em um animal com bilhões de neurônios”, ressalta Colón-Ramos.

Em um estudo divulgado em maio, Dzirasa, Colón-Ramos e sua equipe comprovaram que a técnica pode ser executada em um camundongo. Eles criaram proteínas sinápticas que se conectavam apenas a um parceiro geneticamente modificado — sem interagir entre si ou com proteínas sinápticas já presentes no cérebro do camundongo. A ferramenta foi utilizada para conectar diferentes tipos celulares em dois circuitos cerebrais, gerando alterações no comportamento dos roedores.

Algumas dessas mudanças comportamentais oferecem indícios de paralelos com os cérebros humanos. Em um estudo publicado no servidor de pré-impressão bioRxiv em março passado, Dzirasa e seus colegas testaram a ferramenta em camundongos portadores de uma mutação genética que causava comportamentos de limpeza repetitivos, lembrando o TOC. Os pesquisadores introduziram sinapses para contornar o circuito danificado, o que reduziu esse comportamento patológico. “Essa é uma demonstração clara do potencial disso ao pensar em doenças humanas”, comemora Dzirasa.

Adicionando subtração

Os pesquisadores também desenvolveram outras técnicas voltadas à engenharia de novas conexões. No entanto, algumas situações podem exigir a abordagem inversa: a exclusão de ligações existentes. Por exemplo, o TEPT pode fazer com que imagens ou sons inofensivos disparem crises de ansiedade. Essas reações podem derivar de conexões formadas entre neurônios sensoriais e células de “emoção negativa” localizadas na amígdala.

“É tentador pensar que, se você pudesse eliminar essas sinapses, talvez pudesse se livrar disso”, avalia Arnold.

Até o momento, as ferramentas de deleção de sinapses são bem menos precisas do que as de adição. Por exemplo, Arnold e seus colaboradores descobriram uma técnica que degrada as proteínas responsáveis por manter as sinapses unidas, eliminando-as dos neurônios em massa. No ano passado, eles expandiram o método em um conjunto de ferramentas capaz de deletar exclusivamente sinapses inibitórias ou excitatórias (que tornam os neurônios menos ou mais propensos a disparar, respectivamente), acionadas por luz ou substâncias químicas.

Em um estudo publicado em abril, Lee e seus colaboradores descreveram uma ferramenta de exclusão sináptica ligeiramente mais precisa chamada Synthetic Trogocytosis, ou SynTrogo. O método funciona recrutando astrócitos, um tipo de célula cerebral que realiza a poda natural das sinapses. Valendo-se de proteínas especiais de “fechadura” e “chave” para acionar a poda, a equipe de Lee conseguiu eliminar menos de um terço das sinapses de tipos celulares específicos em duas regiões do hipocampo de camundongos, área cerebral fundamental para a memória. As conexões restantes tornaram-se mais fortes, e os camundongos apresentaram desempenho superior em testes de memória em comparação aos animais não modificados. A descoberta sugere aplicações em condições neurodesenvolvimentais associadas a conexões anormais, como a esquizofrenia, além de quadros de comprometimento de memória, a exemplo da demência.

Contar com técnicas capazes tanto de deletar quanto de adicionar sinapses “confere muito mais versatilidade”, avalia Colón-Ramos. “Você tem um acelerador, mas agora também tem freios, permitindo fazer muito mais.”

Olhando para o futuro, Rabinowitch idealiza o dia em que os cientistas poderão construir conectomas planejados — redes completas de conexões personalizadas para cérebros inteiros. “Você senta diante do computador e diz: ‘Vamos construir este cérebro’”, projeta. “Em seguida, ele gera a lista de genes que você precisa inserir no organismo, e você constrói seu conectoma sintético.” Em última análise, isso poderia gerar animais editados com funções específicas ou até mesmo vida artificial, prevê Rabinowitch.

Ainda estamos distantes da aplicação dessas técnicas em seres humanos. A optogenética, tecnologia premiada com o Nobel há duas décadas, acabou de comprovar sua segurança em testes de tratamentos humanos.

Para editar circuitos humanos, os pesquisadores precisarão descobrir como entregar o DNA com segurança através da barreira hematoencefálica e diretamente nos neurônios. Cientistas trabalham em sistemas de entrega cerebral, mas “essa é uma barreira que ninguém realmente resolveu ainda”, pontua Arnold. Além disso, a segurança dessas novas ferramentas continua desconhecida. “Estamos começando a testar se o tecido humano consegue tolerá-las”, relata Dzirasa.

De forma ainda mais crítica, os pesquisadores precisam compreender melhor a função do cérebro humano antes de realizarem intervenções úteis. A engenharia sináptica, contudo, pode ser exatamente o que se precisa para decifrar essa questão. “Se você não sabe como algo funciona, não pode consertá-lo”, conclui Colón-Ramos. “Essas ferramentas fornecerão o conhecimento necessário para qualquer aspiração de cura.”